雙膦酸鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性
30多年前Fleisch等發(fā)現(xiàn)存在于血漿和尿液中的焦磷酸鹽(pyrophosphate)有抑制異位鈣化的作用。但焦磷酸鹽口服無(wú)效，而注射給藥又迅速被酶水解失活，后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，以P-C-P基團(tuán)取代焦磷酸鹽結(jié)構(gòu)中的P-O-P基團(tuán)就能改變焦磷酸鹽的理化性質(zhì)，增加其對(duì)水解酶的穩(wěn)定性，改變其生物學(xué)性質(zhì)及毒理作用。
隨后合成了一系列雙膦酸鹽類化合物。其中屬于一代的依替膦酸鈉首先由美國(guó)的Proter & Gamble公司于1987年上市。以后又陸續(xù)開(kāi)發(fā)了第二代的氯膦酸鈉、帕米膦酸鈉和替魯膦酸鈉及第三代的阿侖膦酸鈉、奈立膦酸鈉(neridronate)、奧帕膦酸鈉(olpadronate)、利塞膦酸鈉以及伊本膦酸鈉等。
雙膦酸鹽的構(gòu)效關(guān)系至今尚未十分清楚。但已明確其基本結(jié)構(gòu)P-C-P是產(chǎn)生活性的必要條件。各藥的作用強(qiáng)度取決于C原子上取代側(cè)鏈的類型。
如R1和R2由Cl原子取代而得的氯膦酸鈉，其抗骨吸收強(qiáng)度為依替膦酸鈉的10倍。如R2為-OH基，R1為含N原子的側(cè)鏈取代，其作用強(qiáng)度更大，帕米膦酸鈉和阿侖膦酸鈉分別比依替膦酸鈉強(qiáng)100倍和1 000倍;R1側(cè)鏈的N原子上加入甲基和戊基得到的伊本膦酸鈉，其活性比依替膦酸鈉強(qiáng)1萬(wàn)倍。
R1上的H原子被吡啶甲基取代也可使抗骨吸收作用提高，如利塞膦酸鈉的強(qiáng)度為依替膦酸鈉的5 000倍。